作为全球使用最为广泛的 2 型糖尿病一线治疗药物，二甲双胍自诞生一个多世纪以来，一直被医学界视为调控外周器官代谢的典范。
长期以来，临床普遍认为这种神药主要通过抑制肝脏糖异生以及改善肠道菌群来发挥强大的降血糖功效。
然而发表在《科学进展》（Science Advances）期刊上的最新突破性研究，彻底颠覆了这一统治了半个多世纪的传统观念。
美国贝勒医学院福田诚（Makoto Fukuda）教授领衔的研究团队证实，二甲双胍能够直接作用于人类大脑深处的下丘脑，通过一条全新的神经信号通路来主导全身体脑代谢。
这一发现不仅重写了二甲双胍的药理学机制，更将这颗神药在抗衰老、延缓认知衰退方面的神奇表现推向了神经科学的最前沿。
探秘下丘脑：缺失关键蛋白后老药奇迹般失灵
二甲双胍在体内发挥作用的示意图。（Behnoush Hajian/Science Photo Library/Getty Images）
为了解开二甲双胍在大脑中的隐藏作用路径，福田团队将目光锁定在大脑的代谢指挥中心——下丘脑腹内侧核（VMH）。
此前研究表明，VMH 区域中的一种关键分子 Rap1 蛋白在调节血糖平衡与体能消耗中扮演着枢纽角色。
科研人员利用基因编辑技术培育出了 VMH 区域特异性敲除 Rap1 蛋白的基因缺陷型小鼠，并对其喂食高脂饮食以模拟人体 2 型糖尿病症状。
令人震惊的现象发生了，当小鼠缺失了脑部 Rap1 蛋白后，口服或注射二甲双胍竟然完全失去了降低血糖的效果。
有趣的是，这些基因缺陷小鼠对胰岛素以及当下火热的 GLP-1 受体激动剂等其他降糖药物反应完全正常。
这精准地证明，二甲双胍在体内发挥降糖效能时，高度依赖大脑 VMH 区域中由 Rap1 介导的特定神经信号通路。
极低剂量微注入：大脑对神药的敏锐度超越外周千倍
已知二甲双胍作用于肝脏、肠道和循环系统。现在我们知道，这种药物还能作用于大脑，调节血糖水平。（Rena等人，《糖尿病学》，2017）
为了进一步证实大脑在降糖过程中的直接主导地位，研究人员在肥胖小鼠实验中进行了一项极为精准的微量注射测试。
研究团队将微量的二甲双胍直接注入小鼠脑区，发现仅需 1 微克的极小剂量，就足以引发全身血糖水平的显著下降。
这一脑内有效剂量比常规口服或外周注射所需的剂量低了数千倍之多，有力地证明了中枢神经系统对二甲双胍存在着极高的敏感度。
深入的细胞分子学分析表明，二甲双胍通过激活下丘脑中的 SF1 神经元，进而向外周器官发出强有力的代谢调控指令。
这一中枢控制机制的揭示，解释了为何二甲双胍能够同步改善全身的食欲控制、能量消耗以及胰岛素敏感性。
同时这一中枢通路的发现，也为近年来关于二甲双胍能够延缓灵长类动物大脑衰老、延长女性寿命等临床观察提供了合理的神经生物学解释。
科学家们计划沿着这条刚刚被拓荒的脑部信号通路，开发直接靶向大脑的新型糖尿病疗法，同时解开其抗衰老的神奇密码。
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